Egyre több biológiai terápiának jár le a szabadalmi védettsége. A kémiai gyógyszereknél ilyenkor megjelennek a generikumok – az azonos hatóanyagcsoportba tartozó, más cég által gyártott készítmények – elindulhat az árverseny, a gyógyszer több gyártótól kerül piacra és olcsóbbá válik. A biológiai termékek esetében is beindul ez a folyamat, ott azonban “biohasonlóként” említik a generikus változatokat. Miért? A MÚOSZ Egészségügyi Szakosztály tájékoztató rendezvényére dr. Boér Katalint, a Margit Kórház Onkológiai Osztályának vezető főorvosát és prof. dr. Illés Árpádot, a Debreceni Egyetem Hematológiai Tanszék vezetőjét hívta meg.

A biológiai készítmények a kémiai gyógyszerekhez képest óriási molekulák, ráadásul teljesen másfajta, sokkal bonyolultabb előállítási folyamaton mennek keresztül. Ez olyannyira így van, hogy ezeket a hatóanyagokat gyakorlatilag lehetetlen tökéletesen reprodukálni – mondta Illés Árpád.

Miért speciális a biotechnológia?

A gyógyító készítmények két nagy csoportját a kémiai úton előállított, szintetikus gyógyszerek, valamint a biotechnológiai eljárással előállított biológiai terápiák képezik.
A kémiai szerek kis molekulatömegűek, pontosan definiálható kémiai képlettel rendelkeznek, stabilak és viszonylag egyszerű gyártási folyamattal előállíthatóak, a biológiai készítmények azonban többek, mint önmagában egy hatóanyag, valójában utánozhatatlan molekuláris elegyek, melyek nem írhatóak fel egyetlen kémiai képlettel.

A biotechnológia lehet klasszikus vagy modern. Előbbi olyan gyártási eljárást jelent, melyben valamilyen élő szervezet vagy annak alkotórészei végzik a termék előállítását (főleg élelmiszeripari termékek), utóbbiban pedig az ember által bizonyos célból genetikailag módosított élő szervezetek vesznek részt. Ennek az eljárásnak alapját a génsebészet vagy más néven rekombináns DNS-technika (DNS klónozás) képezi. A génsebészet lényege, hogy egy vagy több gént egy élő organizmusból áthelyezünk egy másik élő organizmusba, vagy visszahelyezzük a géneket az eredeti élő organizmusba, de eltérő kombinációban. A modern orvosi biotechnológia gyógyszerei több csoportba tartoznak, ilyenek a vakcinák, a véralvadási faktorok, a hormonok (pl. növekedési hormon), az inzulin, az interferon, és a vörösvértest fehérvérsejt képzést serkentő növekedési faktorok. A biotechnológiai úton előállított gyógyszerek az emberi testben jelen lévő fehérjék, enzimek, hormonok, amelyeket már évtizedek óta használunk.

A biológiai szereken belül is két külön csoportról beszélhetünk. Léteznek rövid távon adott, kezelést támogató gyógyszerek, ilyen például a vörösvértest (eritropoetin), ill. a fehérvérsejt képzést fokozó növekedési faktor (granulocita-növekedési faktor) – és hosszú távon, gyógyító céllal adott terápiák, például daganat-, és autoimmun betegségek elleni kezelések, vagy a törpenövés esetén adható növekedési hormon.

A biológiai gyógyszerekről az imént említett tulajdonságaik miatt nem lehet pontos másolatot készíteni. A biológiai hatást a gyártás során létrejövő kisebb módosulások is megváltoztathatják, ezért mondják, hogy ebben az esetben az eljárás maga a termék.

Az előállítás lépcsőfokait szemlélve a biohasonló készítményeknél az eredetivel valószínűleg azonos a génszakasz, a DNS vektor és a formulázás, de eltérő az expressziós modell, a fermentáció és a tisztítás – derült ki a témában tartott tájékoztató rendezvényen.

Hogyan készülnek a biohasonló szerek?

Mindezek ellenére van létjogosultságuk a biohasonló szereknek, hiszen ezek ára alacsonyabb mint az originális készítményeké. A biológiai gyógyszerek ára – a több mint 10 éves befektetett kutatás-fejlesztés miatt – nagyon magas. Az alacsonyabb árú biohasonlók bevezetése révén a betegek szélesebb körben juthatnak hozzá a megfelelő terápiához, hiszen vannak olyan országok, ahol a biztosító ezeket nem fizeti, a költség teljes mértékben a betegre hárul. Magyarországon a daganatos páciensek részére a finanszírozó biztosítja a szükséges biológiai gyógyszereket, de a biohansolók bevezetése által felszabaduló anyagi forrásokat új innovatív szerek befogadására lehetne fordítani.

A gyógyszerhatóságok természetesen a biohasonló készítményeket is tüzetes vizsgálat alá vetik, mielőtt megadják az engedélyt a forgalomba hozatalra. Milyen eljárással történik mindez?

Klinikai vizsgálatokban mérik össze, hogy az eredeti biológiai terápiát és a biohasonlóját. Boér Katalin ismertette, hogy milyen szempontok alapján vizsgálják ezt meg, de mindenekelőtt arról tájékoztatott, hogy az engedélyezett biohasonló szerek biztonságosak a betegek számára, ugyanakkor az orvosoktól fokozottabb figyelmet igényel alkalmazásuk, ami a mellékhatások szigorú felügyeletét és jelentését vonja maga után.

A főorvosnő azt is elmondta, hogy orvosszakmai szempontból nem jó, ha egy, valakinél már megkezdett biológiai terápiát le kell cserélni az olcsóbb biohasonló kezelésre, mert ez számos problémát okozhat a mellékhatásoktól kezdve a nem várt immunválaszig. (Pl. amennyiben a szervezet antitesteket termel a biohasonló ellen, a szer nem lesz hatékony, de rövid- vagy akár hosszútávú következmények -, nem várt klinikai tünetek is jelentkezhetnek.)

Eddig még nincsenek nagy tapasztalatok egyébként e téren az onkológiában – jelenleg a monoklonális antitestek (onkológiában gyakran alkalmazott biológiai terápiák) biohasonlói még nem értek végleges kísérleti fázisba, ám pl. a növekedési faktoroknak – melyek valamivel egyszerűbb molekulájú, de szintén biológiai készítmények – már van biohasonlójuk (mint a fent már említett kolónia stimulálók). Ezeket, az onkológiai kezelések ideje alatt adott ún. támogató terápiákat már évek óta alkalmazzák a mindennapi klinikai gyakorlatban, rossz tapasztalat nincs, de mivel biológiai szerek, emiatt ha mód van rá akkor egy adott betegnél csak egy típusút alkalmaznak. Sajnos ezek megválasztása bizonyos esetekben Magyarországon nem szakmai döntés, a Társadalombiztosító időszakonként tenderezteti a piacon lévő, hasonló hatóanyagú biológiai szereket, és az orvosok csak az aktuálisan befogadottgyógyszer közül választhatnak a térítésmentes felírás során.

Visszakanyarodva arra a kérdésre, hogy milyen folyamaton megy keresztül egy biohasonló gyógyszer, a klinikai vizsgálatok során itt nem a szer hatékonyságát kell bizonyítani – mint egy originális hatóanyag esetén – hanem az originális termék és a biohasonló közötti legapróbb különbségeket keresik.

A gyógyszervizsgálatok alapvetően három alappilléren állnak. A minőségi vizsgálatok a szer összetételét ellenőrzik, jellemzik. A nem klinikai vizsgálatokban – pl. állatkísérletekben –a hatóanyag működését elemzik, pl. hogy a szer miként képes antigénhez, receptorhoz kötődni. A harmadik pillér a klinikai vizsgálatok köre, ide tartoznak a fázis 1-, 2-, 3-,4- vizsgálatok. Egy új készítmény már a fázis 2-es és 3-as vizsgálat alapján is megkaphatja a törzskönyvet, igaz, a 2-es alapján un. gyorsított eljárással, amelyben előírják, hogy a fázis 3-nál erősítsék meg a szerrel elért kedvező klinikai eredményt, és ha ez nem sikerül, utóbb visszavonhatják azt. Létezik törzskönyvezés utáni fázis 4 klinikai vizsgálat is – ezt általában a gyógyszercég kezdeményezi – és az ilyen vizsgálatok célja a bevezetés utáni mellékhatásgyűjtés, a törzskönyvező vizsgálat során fel nem derített lehetséges mellékhatások felkutatása, a biztonságosság tökéletesítése a cél.

A biohasonló terápiáknál a legnagyobb hangsúlyt a minőségi vizsgálatokra helyezik, kisebb szerep jut a másik két “pillérnek”, ugyanis itt – amennyiben a szer összetétele és működése eléggé hasonló az eredetihez – hivatkozni lehet az originálisnál elvégzett klinikai vizsgálatokra. Vagyis már a szerek bevizsgálásnál is fontos különbségek figyelhetőek meg aszerint, hogy eredeti vagy biohasonló készítményről van-e szó.

A klinikai vizsgálatok célját is másként határozzák meg az egyik, illetve a másik esetben. Egy originális szernél azt kell bizonyítani, hogy hatékonyabb, mint a jelenlegi leghatékonyabb gyógyszer a piacon az adott indikációs körben, a biohasonlónál viszont csupán azt, hogy legalább olyan hatásos, mint az eredeti, és hogy eléggé hasonló is ahhoz.

Maradva az onkológiánál, egy eredeti molekulánál – ahogyan a HER 2 + emlőrák ellen bevethető biológiai terápiánál is megfigyelhető volt – először előrehaladott állapotú betegeknek adták a készítményt, és csak ezt követően lehetett kipróbálni korai stádiumban. A biohasonlókkal tervezett vizsgálatokban általában a legszenzitívebb és homogénebb betegcsoportnál igyekeznek alkalmazni a szert, például áttét nélküli, terápiában még nem részesült pácienseknél, ahol a kísérőbetegségek, előző kezelések sem befolyásolják az eredményt és gyorsan mérhető a terápiás eredmény.

Míg egy originális biológiai terápiánál a vizsgálatban végpontként a teljes, vagy távoli túlélést jelölik meg, a biohasonlónál a válaszolási arányt nézik – ezért is adják pl. műtét előtt, hogy ellenőrizzék, csökken-e a daganat mérete a mellben.

Végül létezik egy egyszerűsítés, amely szintén kizárólag biohasonlókra vonatkozik, ez az extrapoláció, amely azt jelenti, hogy ha a vizsgált szerről kimondják, hogy nagyon hasonló az eredetihez, és törzskönyvezik valamely betegségben, ezután automatikusan megadják a többi indikációra, illetve állapotra vonatkozóan is az engedélyt, amelyben az originális terápia már törzskönyvezve lett.

Konklúzió

Végeredményben az, hogy kísérleteznek egyáltalán biohasonlók gyártásával, jó célt szolgál, hiszen ha sikerül az originális termékhez mérhetően hatásos és biztonságos szereket létrehozni, és azt olcsóbban piacra vinni, akkor minden rászoruló hozzáférhet a kezeléshez – időben és valamennyi indikációs körben. A kisebb anyagi ráfordítás révén felszabaduló forrásokat új innovatív gyógyszerek befogadására fordíthatja a biztosító. A biológiai terápiákat ugyanakkor nem lehet tökéletesen lemásolni, mert az előállítási folyamat bonyolult, nem reprodukálható tökéletesen – viszont a végeredményben mutatkozó kis eltérés is okozhat nagy különbséget a hatásosságban, biztonságosságban. Ezért a nagy nemzetközi gyógyszerhatóságok külön eljárási metódust dolgoztak ki a biohasonló szerek vizsgálatára, engedélyezésének feltételeire. Tapasztalatunk azonban mindig csak utólag lehet.

(RA)